为常见的惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)，边缘区淋巴瘤(MZL)和滤泡性淋巴瘤(FL)通常无法通过标准化学免疫治疗(CIT)治愈，而既往治疗累积的毒性会进一步限制治疗选择。靶向药物的发展显著改善了FL和MZL的预后。2019年FDA批准来那度胺联合利妥昔单抗用于既往接受过治疗的MZL和FL患者，此后PI3K抑制剂也获得了治疗复发或难治性(R/R)MZL和/或R/R FL患者的加速批准，其他进展包括EZH2抑制剂和CAR-T细胞疗法等。这些靶向疗法都可以改善疗效，但也均存在独特的毒性或阻碍从而可能限制使用。因此，仍需要疗效和耐受性更好的新疗法来改善MZL和FL患者的结局。 BGB-3111-AU-003研究是泽布替尼治疗B细胞恶性肿瘤的多中心、单臂、I/II期研究，共纳入385例患者。研究包括I期的剂量递增阶段和II期的验证性阶段，先前在CLL、MCL和WM领域均已报道且获得成功。近日《BLOOD ADVANCES》杂志也报道了BGB-3111-AU-003研究在R/R FL和MZL的治疗结果，现整理如下。 BGB-3111-AU-003研究是一项在6个国家的24家研究中心进行的泽布替尼I/II期、开放标签、单药研究。该研究分为2部分：第1部分（剂量递增阶段）旨在确定推荐的II期剂量(RP2D)，第2部分（剂量扩展阶段）旨在多种组织学亚型的B细胞恶性肿瘤患者（R/R MZL和R/R FL）中以RP2D对泽布替尼进行全面评价。在第1部分中未观察到剂量限制性毒性，因此未确定最大耐受剂量，继而采用药代动力学、外周血单核细胞中BTK抑制、安全性和耐受性以及初步疗效确定RP2D和方案；最终选择320 mg QD和160 mg BID给药方案作为第2部分进一步研究的RP2D。 随后对于入组研究第2部分的所有后续患者，将RP2D调整为160 mg BID，入组适用队列并接受320 mg QD的患者可以选择转换为160 mg BID。28天/周期泽布替尼持续治疗直至出现不可接受的毒性或疾病进展。 患者经组织学证实为WHO定义的MZL[包括脾脏(SMZL)、淋巴结(NMZL)和结外（MALT）亚型]或FL，且需要全身治疗；FL患者包括1、2、3A和3B级；患者年龄≥18岁，既往接受过≥1线全身治疗， ECOG体能状态评分≤2，器官功能良好（中性粒细胞计数≥1 × 109/L，血小板计数≥50 × 109/L，肌酐清除率≥30 mL/min，ALT和AST≤2.5倍ULN，总胆红素≤1.5倍ULN）。关键排除标准包括既往暴露于BTK抑制剂、淋巴瘤累及中枢神经系统(CNS)、临床相关心血管疾病和活动性感染，此外排除需要同时使用CYP3A强效抑制剂/诱导剂的患者，但允许使用抗血小板药物和抗凝剂，包括华法林。 患者 共有385例患者入组BGB-3111-AU-003研究，其中17例患者入组研究第1部分，368例患者入组研究第2部分；共20例MZL患者和33例FL患者入组并接受给药；第1部分未入组MZL或FL患者，本报告中纳入的所有患者均在第2部分接受RP2D的泽布替尼治疗，患者基线特征和病史总结见表1。 MZL：最常见的MZL亚型为结外(n= 9，45%)，6例患者(30%)为SMZL，5例患者(25%)为NMZL；4例患者(20%)对其末次治疗耐药；既往治疗方案的中位数为2。14例(70%)的淋巴瘤累及骨髓，所有患者均为结外病变。中位随访35.2个月有8例(40%)患者中止研究治疗（PD n= 5、撤回同意n= 2、TEAE n= 1）。 FL：未入组3B级FL患者。FLIPI评分中，14例(42.4%)为高评分、6例(18.2%)为中评分、11例(33.3%)为低评分，2例患者FLIPI评分无；从初步诊断至泽布替尼首次给药的中位时间为6.0年；11例(33.3%)患者对末次治疗耐药；既往治疗方案的中位数为3；13例(39.4%)患者淋巴瘤累及骨髓；18例(54.5%)为结外病变。中位研究随访32.8个月，27例(81.8%)患者中止研究治疗（PD n= 19、TEAE n= 3 、撤回同意n= 2、研究者决定n= 2、其他n= 1）。 MZL：所有20例MZL患者均发生≥1次任何级别的TEAE，55.0%的患者发生≥1次≥3级TEAE（表3）。最常见的TEAE(> 20%)包括腹泻、挫伤和皮疹(各35.0%)、上呼吸道感染和中性粒细胞减少(各30.0%)、鼻咽炎和发热(各25.0%)以及鼻窦炎、恶心、疲乏和肌肉骨骼疼痛（各20.0%）。最常见的≥3级AE为中性粒细胞减少(20.0%)、贫血(15.0%)、血小板减少(10.0%)和发热(10.0%)。15例患者(75.0%)发生感染，4例患者的≥3级感染均未归类为机会性感染，无感染发生致死性结局或导致治疗中止。12例(60.0%)患者发生出血事件。大出血定义为任何部位的严重或≥3级出血或任何级别的CNS出血，共2例患者报告，包括1例接受阿司匹林长期心脏预防的患者，在乳房切除术后发生即刻的1级术后挫伤，并在6个月后恶化为严重的2级挫伤，以及1例并发上呼吸道感染的患者（未伴随抗血栓或抗血小板治疗）发生3级咯血（咯血与研究药物无关，并在1天内消退，未采取任何措施）。1例患者发生3级高血压。无房颤/房扑。无导致死亡的AE。10例患者(50.0%)因AE而中断给药。2例患者需要减量，1例因AE，另1例因研究者决定。 FL：除1例患者外所有FL患者(97.0%)均发生≥1起任何级别的AE，66.7%的患者发生≥1起≥3级AE（表3）。最常见的AE(≥20%)包括上呼吸道感染(27.3%)、挫伤(24.2%)、恶心(24.2%)、尿路感染(24.2%)、咳嗽(24.2%)和疲乏(21.2%)。> 1例患者报告的≥3级AE为尿路感染(18.1%)、感染性肺炎(9.1%)、中性粒细胞减少(18.2%)、贫血(15.2%)、腹痛(6.1%)、高血压(6.1%)和脓毒症（6.1%）。21例患者(63.6%)发生感染，无≥3级感染归类为机会性感染，仅1例双侧肺炎AE导致败血症及死亡；没有其他患者发生导致治疗中止的感染AE。18例(54.5%)患者发生出血事件，但仅1例血尿患者发生大出血（定义为任何部位严重或≥3级出血或任何级别CNS出血）。未发生到房颤/房扑。1例患者发生疾病进展引起的腹痛报告为致死性AE。12例患者(36.4%)因AE中断给药，3例患者(9.1%)因AE永久停用泽布替尼，FL患者未降低剂量。 治疗情况：泽布替尼160 mg BID(MZL n = 17，FL n = 27)或320 mg QD(MZL n = 3，FL n = 6)，2例MZL患者和1例FL患者后来从320 mg QD转换为160 mg BID。MZL患者的中位相对剂量强度（实际剂量强度与计划剂量强度的比值）为97.9%，FL患者为98.5%。缓解数据总结表2。 MZL：IRC评估的ORR为80.0%，CR率为20.0%。各亚型的ORR分别为88.9%（结外，n= 8/9）、100%(NMZL，n = 5)和50.0%(SMZL，n = 3/6)；中位至缓解时间为2.8个月，中位DOR和PFS未达到（图1A和1B），中位随访33.8个月，12个月时估计PFS率为84%，24个月和36个月时均为72%；中位OS未达到12个月时OS率为100%，24个月和36个月时均为83.9% FL：研究者评估的ORR为36.4%，CR率为18.2%。中位至缓解时间为2.7个月，中位DOR未达到（图1 C）；对于至少达到PR的患者，24个月和36个月时的中位DOR无事件率均为64.8%；中位PFS为10.4个月（图1D）；中位随访33.9个月，12个月时估计PFS率为38.2%，24个月时为30.1%，36个月时为25.8%；中位OS未达到，12个月时OS率为86.8%，24个月和36个月时均为76.1%。 本研究中，尽管中位相对剂量强度非常高（MZL患者为97.9%，FL患者为98.5%），但因AE而停止治疗(n= 4)和降低剂量(n= 2)的发生率较低，表明泽布替尼耐受良好。大多数AE为低级别，与泽布替尼相关的AE通常可控，并且在暂时中断给药和支持治疗后可逆。特别关注的AE不常见，MZL或FL患者均未发生房颤。20.0%的MZL患者和18.2%的FL患者中发生≥3级中性粒细胞减少，但与发热性中性粒细胞减少、脓毒症或机会性感染的频率增加无关。R/R MZL和R/R FL患者中的安全性数据与泽布替尼已知的安全性特征一致。 IRC评估显示，泽布替尼在R/R MZL患者中具有活性，ORR和CR率分别为80.0%和20.0%。虽然患者人数较少难以进行亚组分析，但在各种MZL亚型患者以及难治亚组（包括IV期或巨大肿瘤、骨髓受累或既往接受过≥2种治疗的患者）中均获得缓解，且缓解较持久，中位随访35.2个月时中位PFS和DOR均未达到。在R/R FL患者中也观察到一定的活性，ORR和CR率分别为36.4%和18.2%，中位PFS为10.4个月，中位随访32.8个月时中位DOR未达到。 虽然无法进行直接的交叉对比，但在本项小型单臂研究中的泽布替尼治疗MZL的OR率和CR率与其他靶向治疗结果相似，并且FL的ORR和CR率与PI3K抑制剂的结果也一致。 总之，泽布替尼耐受性良好，且在R/R MZL和FL中具有治疗活性。虽然本研究样本量较小无法得出广泛结论，但安全性和疗效结果表明获益-风险特征有利，也突出了泽布替尼作为现有治疗手段的补充具有临床意义的潜力。
研究设计
安全性
疗效
讨论
参考文献
Tycel Phillips ,et al.Zanubrutinib monotherapy in relapsed/refractory indolent non-Hodgkin lymphoma.Blood Adv . 2022 Apr 7;bloodadvances.2021006083. doi: 10.1182/bloodadvances.2021006083.
